Endogenous and exogenous serotonin, but not sumatriptan, ameliorate seizures and neuroinflammation in the pentylenetetrazole-induced seizure model in rats / A serotonina endógena e exógena, mas não o sumatriptano, melhora as convulsões e a neuroinflamação no modelo de convulsão induzida por pentilenotetrazol em ratos

ABSTRACT Background: Epilepsy has neuropsychiatric comorbidities such as depression, bipolar disorder, and anxiety. Drugs that target epilepsy may also be useful for its neuropsychiatric comorbidities. Objective: To investigate the effects of serotonergic modulation on pro-inflammatory cytokines and the seizures in pentylenetetrazole (PTZ)-induced seizure model in rats. Methods: Male Wistar rats were injected intraperitoneally with serotonin, selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine, 5-HT1B/D receptor agonist sumatriptan, or saline 30 min prior to PTZ treatment. Behavioral seizures were assessed by the Racine's scale. Concentrations of IL-1β, IL-6, and TNF-α in serum and brain tissue were determined by ELISA. Results: Serotonin and fluoxetine, but not sumatriptan, alleviated PTZ-induced seizures by prolonging onset times of myoclonic-jerk and generalized tonic-clonic seizures. The anti-seizure effect of fluoxetine was greater than that of serotonin. Likewise, serotonin and fluoxetine, but not sumatriptan, reduced PTZ-induced increases in the levels of IL-1β and IL-6 in both serum and brain tissue. None of the administered drugs including PTZ affected TNF-α concentrations. Conclusions: Our findings suggest that endogenous and exogenous serotonin exhibits anticonvulsant effects by suppressing the neuroinflammation. It seems that 5-HT1B/D receptors do not mediate anticonvulsant and anti-neuroinflammatory effects of serotonin.

RESUMO Antecedentes: A epilepsia apresenta comorbidades neuropsiquiátricas como depressão, transtorno bipolar e ansiedade. Os medicamentos que visam o tratamento da epilepsia podem ser úteis para a epilepsia e suas comorbidades neuropsiquiátricas. Objetivo: Investigar os efeitos da modulação serotonérgica em citocinas pró-inflamatórias e as convulsões no modelo de convulsão induzida por pentilenotetrazol (PTZ) em ratos. Métodos: Ratos Wistar machos foram injetados intraperitonealmente com serotonina, inibidor seletivo da recaptação da serotonina fluoxetina, sumatriptano agonista do receptor 5-HT1B / D ou solução salina 30 min antes do tratamento com PTZ. As crises comportamentais foram avaliadas pela escala de Racine. As concentrações de IL-1β, IL-6 e TNF-α no soro e tecido cerebral foram determinadas por ELISA. Resultados: A serotonina e a fluoxetina, mas não o sumatriptano, aliviaram as convulsões induzidas por PTZ ao prolongar os tempos de início das convulsões mioclônicas e tônico-clônicas generalizadas. O efeito anticonvulsivo da fluoxetina foi maior do que o da serotonina. Da mesma forma, a serotonina e a fluoxetina, mas não o sumatriptano, reduziram os aumentos induzidos por PTZ nos níveis de IL-1β e IL-6 no soro e no tecido cerebral. Nenhum dos medicamentos administrados, incluindo PTZ, alterou as concentrações de TNF-α. Conclusões: Nossos achados sugerem que a serotonina endógena e exógena exibe efeitos anticonvulsivantes por suprimir a neuroinflamação. Aparentemente, os receptores 5-HT1B / D não medeiam os efeitos anticonvulsivantes e anti-neuroinflamatórios da serotonina.

Comparação entre o sumatriptano, a trimebutina, o meloxicam e a associação dos três fármacos no tratamento agudo de enxaqueca / Comparison among sumatriptane, trimebutine, meloxicam and the association of those drugs in the acute treatment of migraine

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A crise aguda de migrânea geralmente leva a grande incapacidade econômica e social para aqueles que sofrem deste transtorno. A fisiopatologia é complexa e envolve múltiplos mecanismos centrais e periféricos. O tratamento agudo tem como objetivo aliviar a dor e os fenômenos associados como a náusea e fotofobia, sem causar efeitos adversos importantes. Apesar do desenvolvimento de fármacos específicos como os triptanos, para o tratamento agudo, a sua eficácia ainda é baixa. O objetivo deste estudo foi comparar a eficácia e a tolerância da trimebutina, meloxicam, sumatriptano e a associação dos três fármacos no tratamento das crises agudas de migrânea de moderada a forte intensidade.MÉTODO: Após aprovação pelo Comitê de Ética das Instituições foram incluídos neste estudo prospectivo, duplamente encoberto e aleatório, 50 pacientes, sendo 43 mulheres e 7 homens, com idade entre 18 e 65 anos, portadores de migrânea com ou sem aura, que utilizavam medicação profilática, exceto anti-inflamatórios não esteroides (AINES). Foram tratadas quatro crises de migrânea de moderada a forte intensidade de cada paciente, com 200 mg de trimebutina, 50 mg de sumatriptano, 15 mg de meloxicam ou com a associação de 200 mg de trimebutina, 50 mg de sumatriptano e 15 mg de meloxicam. Os pacientes foram aleatorizados em 4 grupos de acordo com a ordem de chegada, de modo que o primeiro paciente incluído recebeu trimebutina para a primeira crise, sumatriptano para a segunda crise, meloxicam para a terceira crise e a associação entre os 3 fármacos para a quarta crise. O segundo paciente incluído recebeu sumatriptano para a primeira crise, meloxicam para a segunda superior a cada um desses fármacos isolados para controlar a dor, as náuseas e a fotofobia nas crises agudas de migrânea de moderada a forte intensidade. Além disso, a combinação dos fármacos apresentou maior incidência de efeitos adversos.crise, a associação para a terceira crise e a trimebutina para a quarta crise, e assim sucessivamente. A intensidade da crise de migrânea foi avaliada a partir da ingestão da cápsula com escala categorizada verbal na qual: 0 - sem dor, 1 - cefaleia leve, 2 - cefaleia moderada e 3 - cefaleia intensa. Cada paciente foi orientado para preencher o relatório de crise para cada crise tratada, na qual anotava a intensidade da cefaleia, a presença de náusea, fotofobia e dos efeitos adversos, e o uso da medicação de resgate, 100 mg de indometacina por via retal. RESULTADOS: Completaram o estudo 42 pacientes. Em uma hora 9,5% dos pacientes que utilizaram a associação dos fármacos estavam livres da dor, comparados com 14,2% com a trimebutina e sumatriptano e 2,4% com o meloxicam (p = 0,479). Em duas horas 21,4% dos pacientes que usaram a associação estavam livres da dor, comparados com 11,9% com a trimebutina, 26,1% com sumatriptano e 23,8% com o meloxicam (p = 0,555). Tanto a associação trimebutina, sumatriptano e meloxicam como os fármacos trimebutina, sumatriptano e meloxicam isolados foram efetivos para controlar a náusea e fotofobia após 1 e 2h para náusea (p = 0,157 e 0,587) e fotofobia (p = 0,671 e 0,929, embora sem diferença estatisticamente significativa entre eles. Dez pacientes em uso da associação dos fármacos, 6 em uso da trimebutina, 5 em uso do sumatriptano e 5 em uso do meloxicam relataram efeitos colaterais. CONCLUSÃO: Este estudo demonstrou que a associação sumatriptano, meloxicam e trimebutina não foi superior a cada um desses fármacos isolados para controlar a dor, as náuseas e a fotofobia nas crises agudas de migrânea de moderada a forte intensidade. Além disso, a combinação dos fármacos apresentou maior incidência de efeitos adversos.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Acute migraine crisis often leads to major economic and social disability for those suffering from such syndrome. Pathophysiology is complex involving several central and peripheral mechanisms. The acute treatment aims at evaluating pain and associated phenomena, such as nausea and photophobia, without causing major adverse effects. Notwithstanding the development of specific drugs for the acute treatment, such as triptanes, their efficacy is still low. This study aimed at comparing efficacy and tolerance of trimebutine, meloxicam, sumatriptane and the association of such drugs to treat moderate to severe acute migraine crises.METHOD: After the Institutions? Ethics Committee approval, participated in this prospective, double-blind and randomized study 50 patients, being 43 females and 7 males, aged between 18 and 65 years, with migraine with or without aura, under prophylactic medication, except non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDS). Patients were treated for 4 moderate to severe migraine crises with 200 mg trimebutine, 50 mg sumatriptane, 15 mg meloxicam, or with the association of 200 mg trimebutine, 50 mg sumatriptane and 15 mg meloxicam. Patients were randomized in 4 groups according to their arrival, so that the first patient included received trimebutine for the first crisis, sumatriptane for the second crisis, meloxicam for the third crisis and the association of the three drugs for the fourth crisis. The second patient included received sumatriptane for the first crisis, meloxicam for the second crisis, the association for the third crisis and trimebutine for the fourth crisis, and so on and so forth. Migraine crisis intensity was evaluated as from the ingestion of the first tablet with verbal categorized scale where: 0 = no pain, 1 = mild headache, 2 = moderate headache, 3 = severe headache. All patients were oriented to fill a crisis report for each treated crisis, where they would record headache intensity, presence of nausea, photophobia and adverse effects and the use of rescue medication, 100 mg of rectal indometacin.RESULTS: Forty-two patients completed the study. In one hour 9.5% of patients using the association of drugs were free of pain, as compared to 14.2% with trimebutine and sumatriptane and 2.4% with meloxicam (p = 0.479). In two hours 21.4% of patients using the association were free of pain, as compared to 11.9% with trimebutine, 26.1% with sumatriptane and 23.6% with meloxicam (p = 0.555). Both the association of trimebutine, sumatriptane and meloxicam and trimebutine, sumatriptane and meloxicam alone were effective to control nausea and photophobia after 1 and 2 h for nausea (p = 0.157 and 0.587) and photophobia (p = 0.671 and 0.929) although without statistically significant difference among them. Ten patients under the association of drugs, 6 under trimebutine, 5 under sumatriptane and 5 under meloxicam have reported side effects. CONCLUSION: This study has shown that the association of sumatriptane, meloxicam and trimebutine was not better than each of those drugs alone to control pain, nausea and photophobia during moderate to severe migraine crises. In addition, the combination of drugs has shown a higher incidence of adverse effects.